El incendio, por antonomasia, de la historia de Valladolid, el del 21 de septiembre de 1561, festividad del apóstol San Mateo, se había iniciado desde la casa del platero Juan de Granada, en la calle de la Costanilla, actual de Platerías, esquina con la de Cantarranas. El viento motivó la rápida propagación en diversas direcciones, produciendo el arrasamiento por las calles Corral de la Copera (Conde Ansúrez), Malcocinado (Francisco Zarandona), Especería, Cebadería hasta la Rinconada donde fue detenido, derribando algunas casas que actuaron como cortafuegos. Desde la Plaza del Corrillo volvió a dividirse, atacando las callejuelas y los callejones que rodeaban a la Plaza Mayor, entrando por el convento de San Francisco, casas del Consistorio, calle Jerez (hoy de Jesús), una acera de la calle Empedrada (Caballo de Troya), deteniéndose en el Pasadizo de Don Alonso (en la calle de la Pasión).
Las fuentes no terminan de concretar la duración del incendio. María Antonia Fernández del Hoyo, cuando estudia los desastres que se cernieron sobre la ciudad, apunta que en todo su vigor se prolongó por espacio de unas treinta y seis horas, llegando los focos aislados y los rescoldos hasta el día 23 de septiembre.
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El pánico invadió el Valladolid mercantil en estas largas horas. En las pérdidas también existía contrariedad en los testimonio. Juan Antolinez de Burgos habló de cuatrocientas casas. La Relación depositada en la Catedral aumentó hasta 600, cuando en esta área de la villa había unas pocas más (670 casas). Bennasar ha afirmado que en cuarenta y ocho horas de incendio se destruyeron 440 casas. Las pérdidas humanas, sin embargo, fueron muy reducidas, hallándose entre las tres y las seis. Con todo, se consideró que la acción de San Mateo sobre la ciudad había sido benéfica pues el desastre podía haber sido mayor. Por eso, el Ayuntamiento decidió que cada 21 de septiembre, la Ciudad tenía que hacer una procesión general en voto de agradecimiento, por el “infortunio grande de la quema que en esta ciudad ubo”. La versión oficial hablaba como causa de este incendio de la existencia de una hoguera mal apagada por unos muchachos en un corral de la Costanilla. El Corregidor, según informó a Felipe II, no confiaba en el carácter fortuito del mismo. Más bien pensaba en los efectos de la pólvora para su expansión. Como sospechosos, y sin presunción de inocencia, estaban interrogando a dos o tres franceses para que confesasen. El presidente de la Chancillería ratificaba esta hipótesis, mientras que los canónigos de la Colegiata –cuando todavía no había sido creada la diócesis- rumoreaban acerca de un supuesto grupo de luteranos que se habían vengado de los Autos de Fe de 1559. Ninguna de las propuestas fue profundizada. 
Felipe II expide la Cédula Real ordenando se reconstruyera la parte de la ciudad incendiada.
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